原创 Mirjam Guesgen 酷炫脑
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作者 | Mirjam Guesgen
翻译 | 陈阳
审校 | 祝晨希
朗读 | 鸽仔
美工 | 老雕虫
编辑 | 桃子
记忆的问题也许并不是一个分子或一个通路这么简单，它需要许多过程共同参与。所以，我们很有必要跳出那些极度简化的假设。
一只身披灰斑的海蛞蝓（学名：Aplysia californica）在实验室的透明鱼缸里漂浮着，触角放松地伸展在自己头部。这时，鱼缸里伸出一条柔软的机械探头，轻轻碰了它一下。海蛞蝓立刻缩回了一根触角，40秒过去，仍然一动不动。这是海蛞蝓遇到危险时典型的防御行为。一般情况下，动物通过亲身体验来学习如何防御危险事物。而这只海蛞蝓很特别，它之前并没有接触过这个探头，并不知道那有什么危险。它一切的经验都来自于另一个鱼缸里的同类。
在这一切发生的前一天，位于加州大学洛杉矶分校的大卫·格兰茨曼（David Glanzman）实验室里，研究者们为这只海蛞蝓做了“记忆移植”。他们先让别的海蛞蝓接受微弱的电击而产生防御反应，然后提取出基因物质，注射到现在这只海蛞蝓身上。于是，在从未见过探头的情况下，这只被“注射了记忆”的海蛞蝓竟然也做出了防御反应。
海蛞蝓
格兰茨曼的研究意图找到大脑中储存记忆的位置。他的理论认为，记忆并不是一个抽象的概念，而是在物理上实际存在的实体。他把这种存在称为“印迹（engram）”，认为它就藏在脑细胞的分子密码里。
记忆是人类重要的组成部分。我们的存在，很大程度上依赖于我们的体验、经历、感情。神经科学研究者追寻记忆印迹的历史已有上百年。如果找到了记忆的印迹，就可以解答关于思想和肉体的诸多哲学与科学问题。在医学应用领域，它还将为记忆相关的疾病，如阿兹海默症等带来曙光。
01 神经突触储存了记忆？
在人类大脑中找到记忆的踪迹，如同大海捞针。科学家从神经系统较为简单的动物着手，比如海蛞蝓。他们的研究方法简单概括来说，就是先让动物通过行为训练形成记忆，再看看它的大脑发生了什么变化。
在这个实验中，行为训练与海蛞蝓的反射行为有关——它的触角受到触碰就会缩回。如果伴随着触碰同时给予轻微的电击，它就会延长回缩的时间。之后即使不再有电击，海蛞蝓依然会对碰触比较敏感，保持较久的防御姿势。反复经历碰触加电击组合的海蛞蝓，在大脑中不断地巩固记忆。这就像我们在健身房练习举铁来增加肌肉一样。
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研究者在培养皿中进行的相关实验表明，记忆的巩固可以加强神经元之间的连结。神经元的表面有小小的分支——突触，这是它们与相邻其他神经元连结的工具。格兰茨曼的实验中，这些小分支就发生了变化。这预示着，记忆可能就存在于神经元之间，也就是突触上。
记忆不仅能在相同事件重复的过程中得到巩固，也能依靠回忆而得到“再巩固”。巩固和再巩固的过程，都需要产生新的蛋白质来支持神经元的生长。如果此时用蛋白抑制剂阻止蛋白质生成，则会对记忆的维持产生阻碍作用。
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而格兰茨曼更关心的是，回忆阶段，也就是记忆的再巩固，如果被阻止，会有什么后果。他把少量的海兔神经元转移到培养皿里，然后在其中添加一种叫做血清素的神经递质。血清素是海蛞蝓在受到电击的时候会分泌的物质。结果发现，神经元在血清素的作用下形成了新的突触结构。这种改变似乎表明，神经元依靠血清素发生了某种与学习类似的反应。而当格兰茨曼再一次加入血清素，同时混合了蛋白抑制剂时，新的突触却不再生长了。不仅仅是新的突触，那些原本就存在的突触也纷纷缩小了。这意味着，蛋白抑制剂在突触上的作用似乎不是针对记忆巩固的。这让格兰茨曼伤透了脑筋，难道记忆印迹不在神经突触这里吗？
02 细胞核理论
把突触理论搁置在一边后，格兰茨曼从表观遗传学研究中得到了启发。记忆的表观遗传学研究主要探寻记忆活动带来的基因表达的变化。格兰茨曼决定重复原来的实验，只是把添加蛋白抑制剂改为阻断DNA甲基化的过程。DNA甲基化，是碳原子和氢原子以甲基形式，附着在DNA表面，影响基因表达的过程。在行为训练后阻断DNA甲基化，可以移除已经形成和巩固的记忆。这与抑制蛋白合成有异曲同工之妙。那些学会缩起触手的海蛞蝓在被注射甲基化抑制剂之后，竟突然遗忘了这件事。
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结合这些实验结果，格兰茨曼和同事们提出了他们最新的记忆理论：记忆存在于神经元的细胞核中，具体来说，它就在一种叫做非编码RNA（non-coding RNA）的遗传物质中。非编码RNA不像一般的RNA会把DNA的信息翻译成蛋白质，而是像开关一样对基因本身起调节作用。格兰茨曼把神经元突触结构比作钢琴家的双手：如果突然失去双手，钢琴家就没办法再弹奏曲子，但这并不表示他们的脑海里关于钢琴的一切都消失了，失去双手只是失去了表达的工具。在记忆形成以后阻断蛋白质合成也是一样的道理，记忆本身并没有消失，只是无法表达了。而一旦DNA的甲基化过程被阻止了，记忆才真的会被消除。
《绿皮书》
还记得前面的海蛞蝓记忆移植实验吗？海蛞蝓就是通过获得非编码RNA而产生了新的记忆。它支持了细胞核理论。假如记忆如突触理论所说，储存在突触中，我们就不会看到这个结果。
记忆的细胞核理论给记忆类疾病带来了新的启示。也许，在包括阿兹海默症在内的记忆疾病中，人的记忆并没有消失，只是被锁在了细胞核里面无法表达。如果我们能想办法恢复突触的结构，那么就有可能恢复记忆。
《我脑中的橡皮擦》
不过，海蛞蝓的记忆移植对理解人类记忆有多少帮助呢？这个实验里用到的防御反射行为，更类似于人类比较表层的感觉记忆。多伦多儿童医院的研究者希娜·约瑟琳（Sheena Josselyn）对此评论道：“人类的记忆远比海蛞蝓的防御反射复杂。虽然基本的记忆模块相似，但两者大脑中神经元的数量和相互连接的复杂性是不能同日而语的。“所以，要检验这个理论，就要把它应用在其他物种上看看是不是也成立。不过不管怎样，这都是令人激动的成果，值得进一步推进。
格兰茨曼同意，海蛞蝓实验中确实不涉及转移复杂记忆。他们目前正在尝试在大鼠的身上重复这个实验，并进一步探索是哪种非编码RNA在细胞核改变的哪个部分对记忆起到关键作用。
03 反对声音：连点成线的神经网络理论
当然，并不是所有研究者都对格兰茨曼的理论表示赞同。来自都柏林三一大学的神经科学家托马斯·莱恩（Tomás Ryan）认为记忆的神经元理论完全站不住脚。因为DNA甲基化本来就是正常基因表达所必需的，并不单单只为记忆服务。阻止甲基化的过程，一定会导致异常，现在看到记忆改变可能只是其他改变的一个副产品。另外，通过改变细胞核来储存记忆从时间尺度上来看似乎也不太成立。动物能够在几秒内就学习、形成和提取短期记忆。如果记忆需要通过基因信息的传递到达神经元细胞核并改变基因表达，所需的时间要长得多，通常要以几十分钟或小时来计算。
莱恩和同事的观点是，记忆更有可能储存在神经元形成的网络或环路之中。这和突触理论有一些微妙的差别：环路的形成确实离开不了突触连接，但单个突触连接本身并没有太多信息量。真正的信息存在于整个网络的结构中。这就好像你在做连线游戏，把许多个点连起来形成一个有意义的图形，单独的点和线固然不可忽视，但最重要的是图形整体。
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对此莱恩团队也有一些实验数据来支持他们的理论。当老鼠学会了声音和电击的关系后，听到声音就会产生僵住的恐惧反应。他们给这些老鼠注射蛋白抑制剂，可以让记忆提取被阻断，老鼠听到声音就不再有恐惧反应。但用光遗传技术重新激活某些大脑神经元，就能让恐惧重新出现。整个过程中，突触消失了，而记忆却没有消失，只要通过其他方式恢复神经元的连接，记忆就重新出现了。
04 记忆的一体两面
从表观遗传学到神经突触再到神经环路，对于记忆的印迹在哪里，学界仍有大量的理论争议。但哪个理论才是对的呢？答案可能是，都没错。计算神经学家卡纳卡·拉詹（Kanaka Rajan）认为，这些理论其实没有看起来那么互相冲突。形成和保持新突触需要蛋白质合成，蛋白质合成又与基因编码密不可分，它们实际上都是一环扣着一环的。在突触层面的记忆印迹其实某种程度上也在基因层面存在。而神经环路和表观遗传学理论也是一样，都是存在于同一个连续体上的不同部分，或者说是一体两面的关系。
拉詹的实验室位于西奈山伊坎医学院，主要从事大脑理论的计算和数学建模工作。她认为，这种整合理论能让我们从实验细节中抽离出来，用更全局的眼光看待问题。这可能尤其适合记忆印迹的研究。约瑟琳同意这一看法，她指出，记忆的问题也许并不是一个分子或一个通路这么简单，它需要许多过程共同参与。所以，我们很有必要跳出那些极度简化的假设。对此，格兰茨曼表示，目前任何理论都没有特别有利的证据支持。记忆印迹的研究依然前路漫漫。
参考文献（点击滑动查看）
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